多肽药物如何助力多种疾病的治疗?


多肽(peptides)分子由于具有高亲和力、高选择性、低毒性、易于合成等优点,使其成为了理想的药物分子;而科学家们也基于多肽分子开发出了能够治疗多种疾病的新型多肽药物,本文中,小编对近年来多肽药物治疗疾病的研究进展进行了整理,分享给大家!

 

 

【1】Cancer Cell:华人科学家开发多肽药物可精准治疗前列腺癌

DOI:10.1016/j.ccell.2017.02.017

在最近发表在国际学术期刊Cancer Cell上的一项新研究中,来自密歇根大学的研究人员开发了一种新治疗策略,可以靶向大约一半前列腺癌中都会发生的基因变异。

当TMPRSS2和ERG这两个基因在染色体上发生重定位并且融合在一起,就会开启前列腺癌发育。但是开发靶向ERG的小分子抑制剂一直存在很大挑战性。

在这项研究中,研究人员利用大分子多肽来靶向ERG,他们在细胞系和动物模型中证明这种方法可以有效靶向并促进ERG融合蛋白的降解,对细胞正常功能几乎不会产生影响。

“靶向这个融合基因的表达产物是一个很大的挑战。我们从另外一个角度解决了这一问题。”文章作者Arul M. Chinnaiyan这样说道。

【2】武汉病毒所利用多肽抑制剂成功阻断乙脑和寨卡病毒感染

doi:10.1016/j.antiviral.2017.02.009

乙脑病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)和寨卡病毒(zika virus,ZIKV)属于黄病毒科黄病毒属,是通过蚊虫进行传播的虫媒病毒。JEV引起的乙型脑炎致死致残率高,我国是乙脑的高发区,发病人数曾一度占世界总数的80%。目前JEV疫苗的使用在一定程度上减少了乙脑的发病率,但是对于已发病的患者,仍然没有针对JEV的特效药或治疗手段。而ZIKV自2015年5月起,从巴西开始暴发并迅速向热带和温带地区蔓延。除了依靠蚊媒传播外,ZIKV还可以在人与人之间通过性传播或者母婴垂直传播,导致新生儿小头畸形。2016年2月,世界卫生组织(WHO)宣布ZIKV疫情为"国际卫生紧急事件",虽然在同年11月份WHO宣布解除警戒,但强调国际社会仍需做好与ZIKV打"持久战"的准备。因此,寻找治疗JEV和ZIKV感染的特效药物是目前刻不容缓的任务。

黄病毒包膜蛋白E蛋白在介导病毒进入细胞过程中发挥重要作用。E蛋白分为三个结构域domain I,II,III,在domain III和跨膜域之间有一段由两个α螺旋组成的茎区。在病毒囊膜与细胞膜融合的过程中,茎区发生回折,以类似"拉拉链"的方式填补于E蛋白domain II间隙,牵引病毒囊膜与细胞膜靠近,驱动膜融合的发生。

 

 

【3】Nature子刊:能有效应对耐药菌的神奇多肽

doi:10.1038/srep35465

全球范围内的抗生素滥用在最近受到了非常多的关注。由于过量使用抗生素,越来越多的细菌产生了抗药性,从而造成了“超级细菌”的出现。与此同时,新型抗生素的研发并没有能跟上细菌进化的速度。根据世界卫生组织的估计,到2050年,全球每年可能会有一千万人死于耐药细菌。

为了更新应对细菌的武器库,一些科学家采取了不同的手段。他们不再发展改进传统的抗生素,而是把目光转向了一些天然的抗菌物质,它们中的一些是蛋白质的片段,称之为多肽。近日,来自美国麻省理工学院、巴西巴西利亚大学和加拿大不列颠哥伦比亚大学的科研人员合作设计了一种抗菌多肽,它可以消灭包括耐药菌在内的许多种细菌,这一成果发表在了Nature出版集团刊物《Scientific Reports》上。

【4】Nat Commun:科学家开发“超级”多肽将药物送达脑损伤部位

doi:10.1038/ncomms11980

来自美国Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute的科学家们最近发表了一项最新研究进展,他们开发了一种用于创伤性脑损伤治疗的新技术。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Communication上,该研究为将药物送达脑部损伤部位提供了一种新方法。

在美国每年有大约250万人因车祸,坠落或暴力因素遭受创伤性脑损伤。目前对于急性脑损伤的干预方法主要通过降低颅内压维持血流,但是至今没有得到批准的药物能够阻止引起二次损伤的级联事件的发生。

现在处于临床前试验阶段用于减轻初始损伤后二次脑损伤的小分子化合物有一百多种,这些候选药物能够阻断炎症,高水平自由基,神经元过度兴奋以及细胞凋亡信号等引起二次损伤的事件的发生。

 

 

【5】J Immunol:合成多肽靶向CD36抑制炎症反应

doi:10.4049/jimmunol.1401028

载脂蛋白是一类与脂蛋白相互作用的蛋白质,它们能够稳定脂蛋白的结构,同时介导受体依赖性的脂蛋白识别过程(例如低密度脂蛋白受体以及B型清道夫受体等)。栽脂蛋白A-I(ApoA-I)是高密度脂蛋白的主要组成成分,它对于胆固醇的反向转运以及抗炎具有重要的作用。

过表达ApoA-I的小鼠体内高密度脂蛋白的水平有明显升高,同时其慢性炎症以及心血管硬化的病情都会明显减轻。这一效应部分依赖于ApoA-I能够阻断DAMP的信号转导过程。此前研究发现,一类叫做“SAHP”的双亲性多肽(一种ApoA-I的类似物),能够竞争性地与ApoA-I的多类受体结合,包括SR-BI、SR-BII以及CD36。由于SR-B广泛表达在肺部表皮细胞以及巨噬细胞表面, 因此其在急性肺病发病过程中可能具有重要的作用。进而,ApoA-I与SAHP对于表皮细胞的功能也可能具有一定的影响。

【6】Blood:多肽药物有望同时治疗罕见贫血和红细胞增多症

doi:10.1182/blood-2015-10-676742

最近一项新研究发现一种叫做minihepcidins的人工合成多肽可能对两种严重的血液疾病具有潜在治疗作用,这两种疾病分别是β-地中海贫血和真性红细胞增多症。虽然这两种疾病对红细胞生成具有相反的影响,但是minihepcidins能够帮助重新恢复正常的红细胞水平,缓解脾脏异常增大。同时在β-地中海贫血症中,该药物还可以控制铁离子的过量积累,避免铁离子过量造成的严重毒性作用。

"一种化合物同时治疗两种截然不同的疾病似乎违反我们的直觉,但是通过限制铁离子吸收,这种化合物确实可以在动物模型体内将红细胞水平正常化。如果这些临床前结果能够转化到人类身上,将为这两种血液疾病的治疗提供新的治疗选择。"文章作者Stefano Rivella这样表示,近日相关研究结果发表在国际学术期刊Blood上。

 

 

【7】Cancer Res:多肽药物解除蛋白相互作用抑制癌细胞转移

doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-1680

近日,来自美国奥古斯塔大学的研究人员发现一个叫做WASF3的基因在癌细胞中持续表达,但在健康细胞中处于静默状态,该基因或成为降低癌细胞转移能力的重要靶向目标。

之前研究发现WASF3蛋白能够促进癌细胞侵袭,最近科学家们通过药物阻断该蛋白与另外一个帮助其维持功能的蛋白的相互作用,发现能够抑制具有高度侵袭性的人类乳腺癌和前列腺癌细胞的转移能力。

在这项发表在国际学术期刊cancer research上的最新研究中,研究人员证明阻断WASF3与CYFIP1之间的相互作用能够抑制WASF3的功能。CYFIP1能够帮助稳定该蛋白复合体,只有两者结合在一起才能保持稳定。

该研究团队2002年在一个患有神经母细胞瘤的儿童体内发现了该基因,他们当时怀疑WASF3在癌症转移方面可能发挥重要作用。后来他们在细胞中敲除了该基因发现能够阻止癌细胞传播,随后他们又通过质谱技术发现WASF3能够与CYFIP1发生相互作用,并得到稳定。

【8】新型多肽可治疗心脏病发作和中风

中风、心脏病发作以及创伤性脑损伤看似关联性并不大疾病,但其往往存在一些共同的病理学表现,而且最终引发的结果都一样,即细胞死亡,而且患者往往会引发缺氧而引发机体损伤;在这些疾病中缺乏血液供应而受到影响的组织会开启分子信号通路从而停止能量的产生,近日,来自班古里昂大学的研究者在寻找humanin衍生物(humanin是一种神经保护因子)的同时,发现利用细胞中线粒体基因组编码的一种天然多肽可以成功地阻断了上述过程。

研究者Abraham Parola教授表示,当前研究为开发新型药物疗法来治疗坏死相关的疾病,比如创伤性脑损伤、中风及心肌梗死提供了新的希望,而目前并没有有效的疗法来治疗这些疾病。humanin衍生物可以通过中和因坏死引发的ATP水平的降低而发挥作用。文章中,研究者通过利用新发现的天然多肽类治疗暴露坏死因子后的神经元细胞来检测humanin类似物AGA(C8R)-HNG17和AGA-HNG的效率,实验结果显示是有效的。

 

 

【9】美国FDA授予Almac首创治疗性多肽药物ALM201治疗卵巢癌的孤儿药地位

原文出处:Almac Discovery is Granted Orphan Drug Designation for ALM201 Programme in Ovarian Cancer

Almac Discovery是一家总部位于北爱尔兰的英国生物制药公司,专注于发现和鉴别创新疗法用于癌症的治疗。近日,该公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予其实验性药物ALM201治疗卵巢癌的孤儿药地位。

ALM201是一种首创的(first-in-class)治疗性多肽,开发用于模拟体内自然产生的一种蛋白FKBPL的某些特性。ALM201的开发最初是基于Tracy Robson教授的研究工作,研究显示FKBPL是一种自然分泌的蛋白,能够影响多个重要的肿瘤生物学过程,包括癌症干细胞和血管生成。

在体内和体外研究中,ALM201表现出极强的抗血管生成活性,抑制迁移、小管形成和微血管形成;在小鼠移植瘤模型中,ALM201被证明在低剂量的情况下就非常有效,并且不影响细胞增殖。

在美国,罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型,罕见病药物研发方面的激励措施包括各种临床开发激励措施,如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助,以及药物获批上市后为期7年的市场独占期。

【10】Pharma Rev:鱼类多肽或可有效治疗心血管疾病

doi:10.1124/pr.114.009480

近日,发表在国际杂志Pharmacological Reviews上的一篇综述文章中,来自莱斯特大学的研究人员表示,来源于鱼类机体中的多肽或可用于有效治疗心血管疾病。

文章中,研究者David Lambert表示,我们首次从硬骨鱼中分离出了一种名为硬骨鱼紧张肽II(UII),其可以激活一种名为UT的G蛋白偶联受体,从而调节包括细胞内钙质在内的一系列信号路径的激活;更有意思的是这种多肽可以收缩血管。

研究者发现,UII可以调节包括心血管系统、肾脏及中枢神经系统在内的一系列系统的生物学活性。(生物谷Bioon.com)


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